Centre MMG : publication dans Annals of clinical and translational neurology

26 février 2018

Le syndrome de Rett est un trouble grave et global du développement du système nerveux central. Décrit pour la première fois en 1966 et bien identifié dans les années 1980, il est provoqué par des mutations dans le gène MECP2, porté par le chromosome X. Seules les filles sont atteintes de ce syndrome qui représente environ 10% des déficiences intellectuelles d’origine génétique chez la femme.              

   

Après une grossesse et une naissance normales chez un couple sans antécédent particulier, l'enfant atteint va se développer normalement jusqu’à 6 à 18 mois.  Dans les formes typiques du syndrome, on observe ensuite une régression de la marche et du langage en lien avec un arrêt du développement cérébral.  Dans un premier temps, la régression est dominée par la perte de l’usage des mains, l’apparition de stéréotypies manuelles et un retrait social. Un tableau de polyhandicap avec déficience intellectuelle et troubles moteurs s’installe ensuite progressivement, parallèlement au possible développement d’une épilepsie et d’une scoliose. D’autres symptômes comme une mauvaise régulation thermique, des arythmies cardiaques et des anomalies du rythme respiratoire sévères suggérant de profonds déficits du système nerveux autonome sont aussi observés. Il n’existe à ce jour pas de traitement curatif et malheureusement, environ un quart des filles atteintes du syndrome de Rett meurent subitement en raison d’arythmies cardio-respiratoires. 

Depuis plusieurs années, notre équipe de recherche dans l'unité Inserm UMR-S 1251 conduit une recherche translationnelle dans un modèle murin du syndrome de Rett. Nous avons mis en évidence des déficits en neurotransmetteurs particuliers (catécholamines) au niveau de plusieurs structures majeures du système nerveux central et périphérique (Viemari, Roux et al, 2005) et en particulier des anomalies en noradrénaline dans le tronc cérébral, la partie du cerveau impliquée dans la mise en place et la régulation des rythmes respiratoires. Nos résultats ont montré que l’augmentation des troubles respiratoires est directement corrélée à une diminution des niveaux de noradrénaline dans le tronc cérébral. Suite à cette découverte, nous avons évalué, chez la souris modèle, un traitement pharmacologique compensant les déficits en noradrénaline par une augmentation de sa durée d’effet,  en inhibant le processus de recapture dans la fente synaptique. De cette façon, nous avons pu améliorer la stabilité respiratoire mais également leur état général et de fait leur survie (Roux et al, 2007). Nous avons choisi pour cela d'utiliser la désipramine, une molécule agissant de manière très spécifique sur la noradrénaline, et peu sur d’autres neurotransmetteurs. La désipramine avait déjà été utilisée chez l’homme (et chez les enfants), bénéficiait d’une reconnaissance par l’agence Européenne de désignation de Médicament Orphelin, facilitant les futures étapes cliniques pour l’évaluer chez des fillettes atteintes de cette maladie.

Avec nos collègues cliniciens (Pr Josette Mancini, ancienne chef de service de neurologie pédiatrique, Pr Jean-Christophe Dubus, pneumopédiatre) et pharmacologues du Service de Pharmacologie Clinique & du Centre de Pharmacologie Clinique et d’Evaluations Thérapeutiques de Marseille-CIC-Orphandev FCRIN (Pr Joëlle Micallef, Pr Olivier Blin), nous avons mis en place un essai clinique qui a permis de traiter 36 patientes âgées de 6 à 18 ans. Cet essai de phase II multicentrique (Lyon, Lille, Marseille, Tours, Toulouse et Paris), en double aveugle, randomisé, contre placebo a été mené dans le cadre d’un Programme Hospitalier de Recherche Clinique. Les résultats de cet essai dont le promoteur est l’Assistance Publique Hôpitaux de Marseille viennent d'être publiés dans Annals of Clinical and Translational Neurology (Mancini et al, 2018). Si cet essai n’a pas permis de montrer directement une amélioration des troubles respiratoires chez les patientes en fonction de la dose de désipramine absorbée, nous avons mis en évidence un lien entre la dose de médicament présente dans le sang des patientes et la diminution de leurs troubles respiratoires.

Actuellement notre équipe envisage d’utiliser des molécules de nouvelle génération qui auraient plus d’efficacité et travaille en parallèle à des approches plus novatrices de thérapie génique (Matagne et al, 2017).

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Contact Chercheur :

Jean-Christophe ROUX  -  Directeur de Recherche à l'Inserm
Equipe de Neurogénétique Humaine
MMG - Centre de Génétique Médicale de Marseille
Aix Marseille Université - Inserm - UMR 1251
Faculté de Médecine de La Timone
27 boulevard Jean Moulin - 13385 Marseille cedex 5
+33 (0)4 91 32 49 04    


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