Une nouvelle anomalie de développement des cellules Natural Killer dans la leucémie

08 juillet 2021

L’équipe Immunité et Cancer du CRCM (Inserm U1068, CNRS, UMR7258, Aix-Marseille Université, Institut Paoli-Calmettes) vient de mettre en évidence une nouvelle anomalie du système immunitaire dans la leucémie aiguë myéloïde. Cette anomalie porte sur une population de cellules "tueuses naturelles" ou cellules Natural Killer, des cellules de l’immunité innée qui sont capables de détecter des cellules infectées par des virus ou encore des cellules tumorales et de les éliminer.

Pour échapper à cette surveillance du système immunitaire, la cellule tumorale est en mesure d’induire des altérations phénotypiques, c’est-à-dire de modifier l’expression de protéines exprimées à la surface des cellules immunitaires, aboutissant généralement à une perte des fonctions anti-tumorales. Dans cet article, l’équipe décrit une augmentation de la fréquence de cellules Natural Killer dites non conventionnelles (CD56-CD16+) chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde. Cette anomalie est caractérisée par l’expression de la protéine CD16 et l’absence d’expression de la protéine CD56, une protéine clé impliquée dans l’adhérence des cellules Natural Killer à la cellule tumorale, aboutissant par la suite à la lyse de cette dernière. De plus, cette interaction joue un rôle déterminant dans la coordination entre immunité innée et immunité adaptative, grâce notamment à la sécrétion de cytokines.

 

Jusqu’à présent, cette anomalie n’avait été décrite que dans des infections virales chroniques sévères telles que les infections à VIH, VHC ou encore à hantavirus. Environ un quart des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde présentent cette anomalie au diagnostic. Ce sous-groupe de patients présente un risque accru de résistance aux traitements par chimiothérapie.

 

Ces résultats font écho à deux autres études publiées récemment par la même équipe (Chrétien AS et al. Frontiers in Immunology 2015 et Chrétien AS et al. Frontiers in Immunology 2017). Dans ce travail, un blocage de maturation des cellules Natural Killer à des stades précoces du développement concernait environ 10% des patients, pour lesquels le pronostic était particulièrement sombre. Par conséquent, une maturation normale des cellules Natural Killer semble être essentielle pour le contrôle de la maladie.

 Il s’agit là d’un travail très interdisciplinaire coordonné entre les chercheurs, ingénieurs et techniciens de l’équipe Immunité et Cancer du CRCM ainsi que les cliniciens du département d’hématologie de l’Institut Paoli Calmettes. Enfin, une collaboration étroite avec l’équipe de recherche bio-informatique intégrative du CRCM a permis l’utilisation de systèmes d’intelligence artificielle - algorithmes de machine learning - pour extraire des informations centrales sur l’origine potentielle de cette anomalie à partir de jeux de données complexes générés par une technologie innovante, la cytométrie de masse (CyTOF). Cette technologie est implantée sur le site de l’Institut Paoli Calmettes et du CRCM depuis 2018, et financée par des fonds FEDER. Les premiers projets de développement des protocoles expérimentaux ont été soutenus financièrement par le Cancéropôle PACA, l’INCa et ITMO Cancer et ont été mis en place en collaboration avec le Centre d’Immunophénomique de Luminy (CIPHE, Inserm US012, CNRS UMS3367, AMU).

 

Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que l'accumulation de cellules Natural Killer CD56-CD16+ pourrait être une caractéristique importante de l'échappement de la cellule tumorale à l'immunité innée au cours de la progression de la leucémie aiguë myéloïde. L'exploration des mécanismes impliqués dans la dérégulation de la maturation des cellules Natural Killer ouvrira de nouvelles opportunités thérapeutiques pour restaurer les fonctions de ces cellules chez les patients atteints de leucémie.

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