Une cible thérapeutique prometteuse pour la thrombose veineuse

25 février 2021

La thrombose veineuse (TV) est la formation indésirable d’un caillot sanguin qui va boucher les veines qui peut se compliquer en embolie pulmonaire, parfois mortelle. Les travaux antérieurs menés au Centre de recherche en CardioVasculaire et Nutrition (C2VN – Inserm / AMU / INRAE) ont identifié des variants génétiques de la protéine Slc44a2 pouvant être protecteurs sur la survenue de TV. Dans cette étude publiée dans la revue Blood, Grace Thomas, CR Inserm au C2VN, et ses collaborateurs ont investigué le lien unissant Slc44a2 à la TV. Les résultats mettent en lumière un nouveau mécanisme expliquant l'effet protecteur de Slc44a2 dans la TV, fournissant une nouvelle cible thérapeutique prometteuse. Pour lire la publication

Les mécanismes impliqués dans la thrombose veineuse (TV) sont encore mal connus, cependant des travaux menés ces 10 dernières années ont mis en évidence l’importance des phénomènes inflammatoires dans son déclenchement. Un rôle central a été attribué aux polynucléaires neutrophiles, cellules clé de l’immunité innée, mais aussi le facteur von Willebrand (FVW), une protéine d’adhésion relarguée par les cellules tapissant la paroi vasculaire lors d’un stress du vaisseau. Des études récentes menées au Centre de recherche en CardioVasculaire et Nutrition (C2VN – Inserm / AMU / INRAE) ont identifié que les individus ayant un variant génétique, une glutamine en position 154 de la protéine Slc44a2, avaient un risque réduit de développer une thrombose veineuse de l’ordre de 30% comparé à ceux qui avait une arginine en cette position (Germain et al., Am J Hum Genet). Dans cette étude, Grace Thomas et ses collaborateurs ont voulu déterminer le lien unissant Slc44a2 à la TV, sachant que Slc44a2 est une protéine originale car aucune fonction dans la coagulation ou la dissolution des caillots ne lui avaient été attribuée auparavant.

En utilisant différentes approches in vitro et in vivo, les chercheurs ont montré que la protéine Slc44a2, présente à la surface des neutrophiles, agit comme un récepteur en permettant leur recrutement et leur activation sur du FVW dans des conditions de flux veineux. Nous avons utilisé des cellules portant Slc44a2 avec soit la forme protectrice de la TV c’est-à-dire avec l’arginine 154 (Slc44a2/HNA-3a), soit la forme dite « à risque » avec la glutamine 154 (Slc44a2/HNA-3b). Les résultats de l’étude mettent en évidence que les cellules ayant la forme protectrice perdaient leur capacité à adhérer mais aussi à s’activer et à former des « neutrophil extracellular traps », plus communément appelés « NETs », sur du FVW en présence de flux veineux. Ces « NETs » sont des structures composées d’ADN nucléaire déroulé organisé sous forme de filets collants et parsemés de protéines antimicrobiennes relarguées par le neutrophile. Les « NETs » stimulent fortement la formation d’un caillot et participent aussi à sa structuration. L’étude montre également que Slc44a2 devenait particulièrement importante dans l’adhésion du neutrophile et la formation de NETs lorsque le flux était plus faible, lorsque l’on simulait un état inflammatoire ou lorsque la concentration en neutrophiles augmentait, comme cela peut-être le cas lors d’une infection qui est un facteur prédisposant à la TV.

Ainsi, cette étude propose un nouveau mode de recrutement et d’activation du neutrophile à la paroi vasculaire en prenant en compte la biophysique des forces de flux rencontrées dans les veines. Ces travaux suggèrent également un nouveau mécanisme expliquant l'effet protecteur de Slc44a2/HNA-3b contre Slc44a2/HNA -3a dans la TV. Le ciblage de Slc44a2 pourrait ainsi représenter une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans la TV.

 

 

Image montrant des neutrophiles Slc44a2/HNA-3a+ formant des NETs au contact du FVW en présence de flux veineux
(Rose : neutrophiles, vert : ADN extracellulaire, échelle: 100 micron)

 

 

Contact chercheure:
Grace Thomas
CR Insem
Centre de recherche en CardioVasculaire et Nutrition
E-mail: grace.thomas@univ-amu.fr
Tél. +33(0)4 91 32 46 74


Retour à la liste des actualités
^ Haut de page
Voir Modifier Créer ici
Facebook Twitter Google+ Linkedin Viadeo Delicious StumbleUpon Evernote Scoop it Netvibes