Publication - Barbara Bardoni (IPMC) dans Nucleic Acids Research

17 avril 2018

Le syndrome de l’X Fragile (SFX) est la forme héréditaire de déficience intellectuelle et de trouble du spectre autistique la plus fréquence, cusée par la perte de la protéine Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP), qui lie les ARN messagers pour réguler leur transport et leur traduction. La localisation de la protéine FMRP à la synapse lui confère un rôle clé dans la modulation de l’expression de protéines impliquées dans la transmission synaptique et la fonction neuronale. Barbara Bardoni et son équipe ont pu mettre en évidence l’implication de la protéine FMRP dans des voies de signalisations différentes en fonction des régions cérébrales étudiées. Dans leur recherche, ils ont également confirmé le rôle de cette protéine dans le fonctionnement d’autres types cellulaires, comme les astrocytes, les oligodendrocytes et la microglie. Voir la publication

Cette maladie est causée par la perte d’expression de la protéine Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) qui lie les ARN messagers pour réguler leur transport et leur traduction. La localisation à la synapse de FMRP lui confère un rôle clé dans la modulation de l’expression de protéines jouant un rôle dans la transmission synaptique et la fonction neuronale. Le SXF est une synaptopathie, c’est-à-dire que les neurones du cerveau des patients SXF ainsi que ceux des modèles animaux de cette pathologie présentent des anomalies de structure et de maturation de leurs épines dendritiques. Par ailleurs, ces anomalies s’accompagnent d’altérations de plusieurs formes de plasticité synaptique.

A ce jour, aucun traitement spécifique n’est disponible pour le SXF et puisque on compte environ 10 000 patients en France et 150 000 en Europe, si bien que cette maladie représente au niveau mondial un problème, non seulement médical, mais aussi économique et social. L’identification d’un tel traitement est lié à une meilleure compréhension de la physiopathologie du SXF et des fonctions de la protéine FMRP, notamment par l’identification des partenaires liés par cette protéine. L’équipe de Barbara Bardoni a donc utilisé la technique d’immunoprécipitation couplée à du séquencage haut débit (HITS-CLIP) pour identifier les cibles ARN de FMRP dans différentes régions du cerveau de la souris (cortex, hippocampe et cervelet) au moment de la synaptogenèse, un stade de développement clé de cet organe. Cette analyse régionalisée montre que FMRP lie des ARNm communs mais aussi spécifiques à chaque région analysée. Ceci a mené les chercheurs de l’équipe à la conclusion que cette protéine régulerait des voies de signalisation différentes dans les différentes parties du cerveau. De plus, en croisant les données avec les résultats récents de caractérisation du transcriptome des cellules uniques du cerveau, ils ont pu confirmer un rôle clé de FMRP dans la régulation non seulement du fonctionnement neuronal mais aussi d’autres types cellulaires du cerveau comme les astrocytes, les oligodendrocytes ou encore la microglie.

Enfin, ce travail leur a permis d’affiner la compréhension des mécanismes de la reconnaissance entre FMRP et ses ARN cibles. En effet, en plus du G-quadruplex (une structure qui était déjà connu pour être reconnue et liée de FMRP et de ses paralogues, FXR1P et FXR2P), l’équipe a identifié 6 motifs (des courtes séquences) liés par FMRP. Ils ont montré, en utilisant les données de structure secondaire des ARN in vivo publiées par le groupe de David Bartel (Science 2016), que FMRP reconnait majoritairement des motifs simples brins, non engagés dans des liaisons Watson-Crick.

En conclusion, ces résultats permettent de proposer des mécanismes moléculaires pour expliquer certaines dérégulations cellulaires dans le SXF. Elaborés à partir de ces résultats, deux projets ont abouti à l’identification d’une nouvelle cible thérapeutique et à la caractérisation d’un nouveau biomarqueur cellulaire pour la SXF.

Contact chercheur :
 Barbara BARDONI, PHD
 Directeur de Recherche INSERM
 IPMC - CNRS UMR7275
 660, Route des Lucioles SOPHIA-ANTIPOLIS
 06560 Valbonne
 France
 Tel: 0033  (0) 493957766/62/78
 bardoni@ipmc.cnrs.fr 


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