Mounia Chami (IPMC) - Publication dans Acta Neuropathologica et J. Biol. Chem

05 juillet 2017

La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative qui représente un problème majeur socio-économique et de santé publique. Dans ce contexte, la compréhension des mécanismes à l’origine de la MA peut aider à identifier de nouvelles cibles cellulaires et au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. L’altération de l’homéostasie calcique de l’organelle « stock » du calcium intracellulaire, le réticulum endoplasmique (RE) semble jouer un rôle central dans la MA. Dans deux travaux complémentaires, Mounia Chami, Chargée de recherche Inserm et l'équipe de Fréderic Checler à l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC - CNRS/UNS) ont démontré l'implication d'un canal du RE (récepteur de la ryanodine : RyR) dans le développement et l'amplification de la pathologie Alzheimer.

Les chercheurs ont déchiffré un mécanisme original de la dérégulation du RyR dans la maladie d'Alzheimer. Ainsi nos résultats montrent que le RyR subit des modifications post-traductionnelles (hyperphosphorylation, oxydation, nitrosylation) dans des cerveaux humains issus de malades Alzheimer, et dans deux modèles de souris transgéniques modèle de la MA (1). Ces modifications post-traductionnelles entrainent la dissociation de la protéine régulatrice calstabine (FKBP12.6) du complexe macromoléculaire du RyR et l’augmentation de la fuite passive du calcium par le RyR (1, 2). L’utilisation d’un modèle d’étude in vitro de la MA nous a permis de décortiquer la cascade moléculaire aboutissant  à la dérégulation du RyR (2). Le second résultat de ces travaux à un impact clinique direct. En effet, nous montrons que la modulation pharmacologique ou génétique du complexe macromoléculaire du RyR permettait de ralentir le développement de la MA. 

Ces travaux révèlent le RyR comme un déterminant moléculaire majeur dans le développement et/ou la progression de la MA. La stabilisation du complexe macromoléculaire du RyR pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour la MA.

 

  1. Lacampagne A, Liu X, Reiken S, Bussiere R, Meli AC., Lauritzen I, Teich AF, Zalk R, Saint N, Arancio O, Bauer C, Duprat F, Briggs CA, Chakroborty S, Stutzmann GE, Shelanski ML, Checler F*, Chami M*, #., and Marks AR*, #. Post-translational-mediated Ryanodine receptors calcium leak leads to Alzheimer’s disease-like pathologies, and cognitive deficits. Acta Neuropathologica, 2017 Jun 19. doi: 10.1007/s00401-017-1733-7. *Co-senior authors, # Corresponding author.
  2. Bussiere R, Lacampagne A, Reiken S, Liu X, Scheuerman V, Zalk R, Martin C, Checler F*, Marks AR*, #, Chami M*, #. Amyloid β production is regulated by β2-adrenergic signaling-mediated RyR post-translational modifications. J Biol Chem. 2017 May 5. doi: 10.1074/jbc.M116.743070. *Co-senior authors, # Corresponding author.

 

Contact chercheur:

Mounia Chami

Mail : mchami@ipmc.cnrs.fr

 

 


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