Mieux comprendre l’impact du gène FMR1 dans le syndrome de l’X fragile

10 mars 2021

L’équipe de Stéphane Martin, Directeur de Recherche Inserm au sein de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC – Université Côte d’Azur / CNRS), a publié une étude dans la revue Nature Communications montrant que l’induction d’une mutation du gène FMR1 chez des souris, connu pour être impliqué dans le syndrome de l’X fragile chez l’Homme, provoque une détérioration de la communication neuronale et des déficits socio-cognitifs. Pour en savoir plus

Le syndrome de l’X-fragile est la forme la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire, mais aussi la première cause monogénique connue d’autisme. Cette maladie génétique résulte de mutations du gène FMR1 sur le Chromosome X. Les mutations de ce gène conduisent en général à l’absence d’expression du produit de ce gène, la protéine FMRP (Fragile X Mental retardation Protein) et en retour, à la pathologie. Dans des cas plus rares de syndrome de l’X-fragile, des mutations dites faux sens du gène FMR1 entrainent le remplacement d’un acide aminé par un autre dans la protéine FMRP conduisant à des anomalies fonctionnelles de la protéine et à la maladie.

L’étude publiée a nécessité la génération d’un modèle de souris Knock-in exprimant la mutation humaine faux sens X-fragile récurrente R138->Q dans la protéine FMRP (FMRP-R138Q). Les résultats montrent que dans l’hippocampe des souris, une structure centrale pour les processus d’apprentissage et de mémorisation, les neurones présentent des modifications structurales au niveau des synapses, qui permettent la communication entre les neurones. Par des approches biochimiques, d’imagerie à haute résolution, d’électrophysiologie et de comportements, ces travaux démontrent également que les souris X-fragiles R138Q présentent des anomalies de transmission neuronale, et des déficits sociocognitifs caractéristiques de la maladie.

Cette étude met en lumière l’importance de générer des modèles murins porteurs de mutations faux sens afin de mieux comprendre les mécanismes qui sont altérés et qui sous-tendent la pathologie humaine. Ce modèle murin a permis de révéler les impacts physiopathologiques de la mutation FMRP-R138Q et pourra donc présenter un intérêt préclinique pour évaluer l’efficacité d’agents pharmacologiques ciblant les déficits mis en évidence dans ce travail.

Figure : Impacts morpho-fonctionnels de la mutation faux sens X-fragile FMRP-R138Q

Contact chercheur :
Stéphane Martin
DR Inserm à l’IPMC et chef de l’équipe Implication physiologique et physiopathologique de la sumoylation neuronale
Tél. 04 93 95 34 61
Email martin@ipmc.cnrs.fr


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