Le syndrome « MADAM »

16 septembre 2020

Les syndromes de dysplasie Acro-Mandibulaire (MAD) font partie des syndromes de vieillissement prématuré et accéléré et sont principalement dus à des mutations récessives dans les gènes LMNA ou ZMPSTE24. Le plus souvent associés à des anomalies nucléaires, similaires à celles observées dans la Progeria, la maladie emblématique du vieillissement déjà identifiée par l’équipe de Nicolas Lévy.  La même équipe, dans un travail dirigé par le Dr. Annachiara De Sandre-Giovannoli et la collaboration de plusieurs équipes nationales et internationales, rapporte cinq familles de MAD associées à des mutations nulles dans le gène MTX2, codant la Metaxin-2, une protéine de la membrane mitochondriale externe. Le syndrome est nommé « MADAM » syndrome, les patients présentent une dysplasie mandibuloacrale sévère de type Laminopathie caractérisée par un retard de croissance, une résorption osseuse, une calcification artérielle, une glomérulosclérose rénale et une hypertension sévère. Voir la publication 

La perte de MTX2 entraîne également la perte de fonction de la Metaxin-1 (MTX1) et un dysfonctionnement mitochondrial, y compris une fragmentation du réseau et une altération de la phosphorylation oxydative. De façon essentielle, les fibroblastes des patients sont résistants à l'apoptose induite, entraînant une augmentation de la sénescence et de la mitophagie des cellules ainsi qu’une réduction de la prolifération. Ce travail rapporte également des défauts morphologiques nucléaires secondaires tels qu’observés dans la Progeria, dans les fibroblastes mutants MTX2 ainsi que dans un modèle de C. elegans sous-exprimant mtx-2. MADAM est un nouveau syndrome de vieillissement prématuré sévère révélant un lien insoupçonné entre la composition et la fonction mitochondriales et la morphologie nucléaire, et établissant un lien physiopathologique avec les laminopathies de vieillissement prématuré, expliquant probablement les caractéristiques cliniques communes. Le travail se poursuit afin d’identifier des cibles thérapeutiques.


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