Juan Reguera (AFMB) - Publication dans Nature

17 décembre 2020

La structure atomique des complexes de réplication virale associés aux membranes dévoilée

L'équipe du Dr. Juan Reguera, CR Inserm, du laboratoire "Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques" (AFMB – AMU/CNRS), en collaboration avec le service de microscopie cryo-électronique du centre national espagnol de biotechnologie (CNB), appartenant au conseil espagnol de la recherche scientifique (CSIC), a révélé la structure de la protéine non structurelle 1 (nsp1) du virus du Chikungunya.

Les structures de la protéine 1 non structurale (nsP1) du virus du Chikungunya, obtenues par cryo-microscopie électronique, révèlent les mécanismes qui sous-tendent l'association de la machinerie de réplication virale avec les organites membranaires induits par le virus au sein des cellules hôtes. La structure révèle des détails sans précédent sur les mécanismes de la liaison membranaire, de l'assemblage des protéines et de l'activation de l'activité catalytique d'un virus à ARN. Les travaux ont été publiés aujourd'hui dans la prestigieuse revue Nature.

Le virus Chikungunya, et d'autres virus tels que le Dengue ou le Coronavirus, installent leurs machineries de réplication sur les membranes internes des cellules infectées, ce qui conduit à la production d'ARN viral et provoque la maladie. La protéine nsp1 du Chikungunya est responsable de cette invasion des membranes et est également capable de marquer les ARN viraux pour leur camouflage parfait, similaires aux ARNm cellulaires. De cette façon, le virus passe inaperçu dans les premières étapes de l'infection et trompe les cellules pour qu'elles produisent les protéines virales. Une fois que la cellule se rend compte qu'elle est infectée, le virus a déjà envahi toute la cellule et il est trop tard pour l'arrêter.

La structure de la protéine nsp1 révèle que l'attachement aux membranes se fait par la formation de macro-assemblages constitués de douze protéines identiques, en forme de pore. Ces pores ouvrent l'entrée des compartiments viraux où les virus cachent leurs génomes de la réponse immunitaire cellulaire. Les pores contrôlent l'accès aux organelles de réplication virale et assurent le marquage de l'ARN à sa sortie vers le cytoplasme cellulaire.  La structure révèle des détails sans précédent sur les mécanismes de la liaison membranaire, de l'assemblage des protéines et de l'activation de l'activité catalytique d'un virus à ARN. Les chercheurs ont constaté que la protéine virale nsP1 est inactive sous sa forme monomère et que ce n'est que lorsqu'elle est assemblée sur les membranes cellulaires que l'activité est déclenchée. "C'est un mécanisme de régulation qui permet à la protéine de faire le bon travail au bon endroit. Cette structure redéfinit les complexes de réplication du virus Chikungunya comme de véritables réacteurs de réplication, en principe capables de traiter simultanément douze molécules d'ARN. Cette formidable capacité de traitement de l'ARN pourrait expliquer la forte infectivité de ces virus. Si nous trouvons le moyen d'empêcher la formation de ces assemblages avec de petites molécules, nous pourrions toucher le cœur de la réplication virale et tuer le virus. Je suppose que pour les coronavirus, cela pourrait être assez similaire", a déclaré le Dr Reguera, chercheur à l'Inserm. En effet, les détails atomiques étonnants de la structure peuvent certainement conduire à la conception de molécules aussi petites et efficaces. Les antiviraux actuels sont conçus pour des protéines uniques ou de petits complexes, la révélation de cette structure nous permet maintenant de repenser ces antiviraux afin de cibler les protéines virales dans le contexte de leur association membranaire, et finalement de leur état naturel actif.

En raison du manque notoire d'accès aux dernières technologies de cryo-microscopie électronique dans le sud de l'Europe, les chercheurs marseillais ont mis en place un "réseau méditerranéen pour les études de cryo-microscopie électronique" avec le CNB à Madrid, qui a fourni la technologie nécessaire à la production des échantillons à mesurer au Centre européen de rayonnement synchrotron basé à Grenoble.  "Cette collaboration a été fondamentale pour obtenir ces résultats, et nous avons eu la chance d'avoir accès à un équipement de pointe en Espagne. Nous espérons avoir bientôt accès à cet équipement ici à Marseille" a déclaré le Dr. Rhian Jones, premier auteur de l'article.

Ce travail a été financé par le programme français ATIP-avenir et la Fondation Bettencourt Shueller.

 

Contact chercheur

Dr. Juan Reguera Vidaechea (Inserm)

AFMB UMR 7257 Aix-Marseille Univ/CNRS

Campus Luminy - Case 932

163 Avenue de Luminy

13288 Marseille Cedex 09 France

Tél : +33 (0) 491 825 582

E-mail: Juan.Reguera@inserm.fr

website: http://www.afmb.univ-mrs.fr/macromolecular-viral-complex


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