Identification d'un marqueur circulant de l’agressivité des MCI mastocytaires

16 juillet 2021

Un groupe de chercheurs français conduit par le Dr Fabienne Brenet, chercheuse Inserm au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM – Inserm/CNRS/AMU/IPC) dans l’équipe du Dr Patrice Dubreuil identifie dans le journal Blood un marqueur de l’agressivité des maladies chroniques inflammatoires mastocytaires mesurable dans le sang ainsi que son rôle en tant qu’oncométabolite circulant impliqué dans la progression tumorale. A la clef, de nouvelles pistes pour affiner le diagnostic et améliorer le suivi des patients atteints de ces pathologies chroniques extrêmement invalidantes. Voir la publication

Les maladies inflammatoires chroniques sont dues à un dysfonctionnement du système immunitaire, notre système de défense, qui n’est plus régulé et se met à fonctionner en permanence, même en l’absence d’agressions. Parmi ces pathologies inflammatoires, certaines sont dues au dysfonctionnement d’une cellule immunitaire appelée le mastocyte. Cette sentinelle de première ligne de notre système immunitaire inné a pour fonction de détecter les agents infectieux ou les situations dangereuses pour notre organisme et de libérer des médiateurs chimiques (dégranulation) comme l’histamine afin d’orchestrer une réponse immunitaire de défense adaptée.

Lorsque cette réponse n’est plus régulée et devient chronique, on parle de mastocytose systémique. Cette pathologie se caractérise par l’accumulation et la dégranulation incontrôlée des mastocytes dans la moelle osseuse où sont produites les cellules sanguines. Souvent, ces cellules à durée de vie longue, s’accumulent également au niveau de la peau, des articulations, du cerveau et dans le système digestif où une dégranulation incontrôlée est observée. Dans les formes indolentes, les organes continuent à fonctionner sans grande perturbation mais des réactions allergiques déclenchées ou non par un allergène peuvent être mortelles (choc anaphylactique). Dans les formes les plus agressives, de nombreux mastocytes s’accumulent dans la moelle osseuse et trop de cellules sont produites pouvant entraîner de graves troubles sanguins, notamment des leucémies myéloïdes. La réduction de l’infiltration mastocytaire qui étouffe les organes est alors indispensable, par des chimiothérapies qui doivent être débutées le plus tôt possible.

Dans cette nouvelle étude, le Dr Fabienne Brenet, chercheuse au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille et son groupe de recherche, ont identifié un biomarqueur circulant de l’agressivité des patients atteints de mastocytose systémique et ont ensuite cherché à en caractériser le rôle. En collaboration avec la plateforme de spectrométrie de masse dirigée par le Pr John A. Asara au Beth Israel Deaconess Medical Center à Boston, l’équipe a mis en évidence qu’un métabolite appelé le N-acétyl-D-glucosamine est le composé chimique le plus discriminant entre les formes indolentes et agressives de cette pathologie pour laquelle l’équipe du Dr Patrice Dubreuil est un centre de diagnostic et de référence national (CEREMAST).  Les chercheurs ont montré que ce métabolite exacerbe les fonctions de prolifération et de dégranulation des mastocytes et conduit à une aggravation rapide de la maladie dans des modèles murins de mastocytose systémique. En outre, cet oncométabolite modifie la structure de l’ADN des mastocytes en libérant des régions chromosomiques spécifiques qui contiennent des gènes impliqués dans l’agressivité de la maladie.

Ces découvertes ouvrent la voie vers l’utilisation de ce marqueur d’agressivité des mastocytoses comme marqueur du suivi de l’évolution de la maladie en permettant l’identification du traitement adéquat (allogreffe, inhibiteurs de kinase), une simplification des procédures actuelles ainsi que l’utilisation d’un test sanguin moins invasif que les myélogrammes de contrôles utilisés en routine. En outre, la mesure de ce métabolite dans le sang pourrait également permettre de poser un diagnostic fiable et spécifique entre des patients atteints de syndromes d’activation mastocytaire (SAMA) et des patients atteints d’asthme ou d’autres allergies dont la distinction et la prise en charge est actuellement très complexe et sujette à interprétation.

Cette étude souligne l’intérêt d’une approche métabolomique dans les pathologies inflammatoires mastocytaires afin de proposer de nouveaux outils pronostiques aux oncologues, dermatologues et allergologues, d’éviter des traitements lourds aux patients, et d’ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour combattre les formes cancéreuses agressives de ces pathologies.

Ce projet, financé en partie par le Cancéropole Provence-Alpes-Côte d'Azur, fait également l’objet d’un dépôt de brevet avec la SATT Sud-Est.

Pour en savoir plus :

GlcNAc is a mast-cell chromatin-remodeling oncometabolite that promotes systemic mastocytosis aggressiveness.

Agopian J, Da Costa Q, Nguyen V, Scorrano G, Kousteridou P, Yuan M, Chelbi R, Goubard A, Castellano R, Maurizio J, Teodosio C, de Sepulveda P, Asara J, Orfao A, Hermine O, Dubreuil P, Brenet F.

Blood. May 2021. Online ahead of print.

https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2020008948/475943/GlcNAc-is-a-mast-cell-chromatin-remodeling?redirectedFrom=fulltext

« N-acetyl-D-glucosamine as a diagnostic biomarker of a disease induced by mast cell activation »

Brevet Européen B3494EP00 – Mars 2021 – Inventeurs : F. Brenet et P. Dubreuil.

 

Contact chercheur :

Dr Fabienne Brenet

Chargée de Recherche Inserm

Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille

Equipe Signalisation, Hématopoïèse et Mécanismes de l’Oncogenèse

fabienne.brenet@inserm.fr

Tél. +33 4 86 97 72 85


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